Az MTA–ELTE “Lendület” Evolúciós Genomika Kutatócsoport munkatársai alapvető elméleti előrelépést tettek a szervezet rákos sejtburjánzások elleni védekezésének megismerésében. Grajzel Dániel, Szöllősi Gergely és Derényi Imre a statisztikus fizika segítségével találták meg azt a küszöbértéket, mely alatt a mutáns sejtek kilökődnek.
Az MTA–ELTE “Lendület” Evolúciós Genomika Kutatócsoport biofizikusai matematikai modellek segítségével próbálják feltárni, pontosan milyen mechanizmusok alapján működhetnek a szöveteink. Szöllősi Gergely és munkatársai alapvetően arra kíváncsiak, hogy megújuló szöveteink, amelyek rengeteg sejtet gyártanak le életünk során, hogyan tudnak védekezni a rák kialakulása ellen.
Csaknem egymilliárd évvel ezelőtt az egysejtű élőlények mellett megjelentek az első soksejtűek. Az új élőlényeket felépítő, együttműködő és megújuló sejtek szövedéke minőségileg új szintet jelentett. Ára is volt a fejlődésnek, hiszen a többsejtűek folyton osztódó sejtjeiben halmozottan jelentkeztek az örökítőanyag replikációs hibái, a káros mutációk pedig felhalmozódhattak. Legveszélyeztetettebbek „folyamatosan megújuló szöveteink” kényszerűen sok osztódáson áteső sejtjei (a bőr és a bél hámsejtjei vagy a vér megújuló sejtjei), hiszen náluk nagyobb az esély a többi egészséges sejttel szemben osztódási előnyt nyújtó mutációk kialakulására, amelyek a sejt utódainak túlszaporodásához és rákos daganatok kialakulásához vezethetnek.
Ezek a szövetek azonban évmilliók alatt kifejlesztettek több védekező mechanizmust.
Néhány éve már sikerült felismerni és leírni közülük kettőt, amelyekkel a „folyamatosan megújuló szövetek” a sejtek osztódásából származó mutációs terhelést képesek mérsékelni, sőt az osztódási előnyt nyújtó, káros mutációk „kiseprését” is elvégzik.
Grajzel Dániel biofizikus doktorandusz, a kutatócsoport tagja nemrég új modellt hozott létre, amely a valódi szövetekben megfigyelhető sejtszámszabályozást is figyelembe veszi, a szabályozás a sejtek osztódási ütemét lassítja vagy gyorsítja, attól függően, hogy a kívántnál éppen több vagy kevesebb sejt van az adott szöveti kompartmentben. Kutatótársaival a statisztikus fizika elméleti eszköztárát felhasználva kimutatták, hogy e szabályozási mechanizmusban létezik egy küszöbérték, amely alatt az osztódási előnyben lévő mutáns sejtek nem képesek a szövetben maradni. Ez a „kiseprés”, melynek során a potenciálisan magas osztódási előny ellenére a mutánsok a szöveti hierarchia utolsó szintjét elérve, a bélhám felszínén osztódni képtelen sejtként hagyják el a szövetet.
A modellből adódó új felismerés az, hogy
a küszöbérték nagyságát elsősorban a kompartment mérete befolyásolja,
vagyis az azonos differenciáltságú sejtek száma az egyes őssejtekhez tartozó szöveti egységben. Minél kisebb a kompartment-méret, annál magasabb lesz a küszöb, annál nagyobb osztódási előnyre van szükség a szövetben maradáshoz. Kis sejtszámú kompartmentek esetén viszont – hacsak az osztódási előny nem kellően nagy – a sejtben nincs elegendő idő a rák kialakuláshoz szükséges mutációk összegyűlésére.
A kutatócsoport új eredményei nem pusztán elméletiek. Konkrét, kísérletileg ellenőrizhető jóslatokat is lehetővé tesznek. Az osztódási előnyt nyújtó mutációknak jelentős (a küszöbértéket meghaladó) előnyt kellett nyújtaniuk, egyébként nem maradhattak volna meg a szövetben. Mivel a modell alapvetően egészséges szövetek működését írja le, ennek az állításnak igaznak kell lennie mindazokra a mutációkra, amelyeket végül rákos daganatokban találunk, de ugyanúgy az egészséges szövetekben előforduló, osztódási előnyt nyújtó mutációkra is, amelyek egyelőre még nem vezettek daganat kialakulásához.
Az emberi vékony- és vastagbélben található Lieberkühn-kriptákban egy kompartment mérete nagyjából 100 sejt, így az elméleti számítások alapján az osztódási előnyre kapott 20 százalékos küszöbérték egyezik az eddigi kísérleti mérések eredményével. Egyéb szöveteknél még nem áll rendelkezésre elegendő mérés, de a legújabb DNS-szekvenálási adatok azt mutatják, hogy az egészséges szövetekben hosszabb távon fennmaradó mutációk meglepően nagymértékű osztódási előnyt biztosítanak. Ez – bár a mutáns sejt számára előnyös – a gazdaszervezet számára halálos veszélyt jelenthet.
A vékony- és vastagbélben találhatók az úgynevezett Lieberkühn-kripták, amelyek a nyálkahártya betüremkedésszerű mirigyei, és a bél hámrétegét alkotó sejtek folyamatos utánpótlását biztosítják. A bélhámsejtek fokozatosan, egyre gyorsabban osztódó kompartmenteken keresztül vándorolnak a bélhám felszíne felé, ahonnan a bélüregbe lökődnek, így a bélcső hámrétege folyamatosan megújul. Ez a szerveződés, amely lehetővé teszi a sejtszám erős regulációját, a kutatás eredményei szerint a káros mutációk hatékony eltávolítására is alkalmas.
Az új eredmény 2020. január 6-án jelent meg a Proceedings of the National Academy of Sciences-ben, a világ második leghivatkozottabb tudományos folyóiratában.
www.elte.hu
